Город Зилупе начал создаваться около 1900 года в связи со строительством железной дороги Вентспилс-Москва-Рыбинск. На левом берегу реки Зилупе у одноимённой станции постепенно начали селиться работники железной дороги, торговцы и другие. Так как станцию строили на бывшей земле барона Розена, то она сначала имела название «Розенова». В 1908 году в Зилупе уже был начальник земства, полицейский пристав, работала почта, школа и множество торговых предприятий, обслуживающих окрестности.
Первая мировая война остановила развитие Зилупе. Железнодорожный мост был взорван, переправы разрушены, а связь с окрестностями потеряна. С ноября 1918 года по январь в 1920 Зилупе находилось под властью большевиков. После основания постоянного государства Латвии в Зилупе начался новый период роста – на границе образовались обменные пункты, через которые в Ригу везли драгоценные металлы из России. В 1924 году послы закрытия пунктов хозяйственная деятельность города резко уменьшилась.
В 1931 году Зилупе присвоили права города. Главными занятиями жителей в то время были торговля, сельское хозяйство и мелкие мастеровые работы. Работали водяные мельницы а/о «Grauds», лесопилка, пункт приёма и обработки льна, аптека и больница Т. Рихтера, а в 1934 году в помещениях бышей фабрики по производству цемента устроили скотобойню. В городе присутствовали мировой судья участка Зилупе и судебный исполнитель, 3 полицейский участок округа Лудзы, агроном района, строительный техник и садовод, действовала таможня. В июне 1940 года в Зилупе вошли оккупационные силы СССР. В начале 1941 года по всей Латвии начался немецкий оккупационный режим. Во время Второй мировой войны 17 июля 1944 года советские войска во второй раз вошли в Зилупе. В устраиваемых СССР депортациях и арестах пострадали также и жители Зилупе. В 1949-1959 гг. Зилупе было районным центром.
После Второй мировой войны в Зилупе свою деятельность начали заводской цех «Металлист», который производил детские санки и товары широкого потребления, швейные и трикотажные мастерские, пекарня.